尽管CAR-T在急性B淋巴细胞白血病的治疗中显示出了卓越的疗效，但在实体瘤的治疗中
，疗效并不如人意。其中缺乏合适的肿瘤靶点




，是导致这一结果的重要原因之一

。

理想的CAR-T靶点最好是肿瘤特异性抗原，也就是在肿瘤细胞表面独一无二的靶点，在这种情况下可以最大程度的保证CAR-T治疗的安全性。但事实上




，绝大多数的肿瘤表面抗原在正常细胞上也有表达

，只是肿瘤表面的抗原表达量更高一些

。但这就带来了一个尴尬的结果
：CAR-T细胞很可能无法识别哪一个是肿瘤细胞
，哪一个是正常细胞
，从而导致对正常细胞的攻击。这种现象被成为“On Target, Off Tumor”
，严重时可能会导致患者的死亡。例如2016年美国曾开展的HER-2 CAR-T治疗结肠癌的治疗中

，就有患者因为“On Target, off Tumor”导致肺功能衰竭死亡

。

什么是TCR-T

正是应为肿瘤特异性抗原的缺乏



，让人们将目光转移到了TCR-T技术上
。但要了解TCR-T首先要了解一些略微复杂的免疫学概念：MHC（或者HLA）和T细胞受体（TCR）

。MHC几乎表达在每个细胞表面
，其作用是将细胞内蛋白抗原片段展现在细胞表面

；而存在于细胞表面的TCR通过与HLA的结合判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现其中有变异的蛋白片段，就会对靶细胞发起攻击

，杀灭靶细胞





。这意味着如果将可以识别某些特定肿瘤抗原的TCR表达在T细胞表面
，就可以让这些TCR-T具备对肿瘤的杀伤能力



。更重要的是由于TCR可以识别细胞内部的抗原，所以TCR-T技术在靶点的选择性上拥有巨大的优势

。

图示说明：TCR的结构

TCR-T的临床实验

NY-ESO-1是目前TCR-T治疗中效果最为显著的靶点，在由美国Memorial Sloan Kettering癌症中心主持的一项临床实验中
，靶向NY-ESO-1的TCR-T在治疗滑膜肉瘤临床实验中显示出了较高的有效性和安全性
。

除此之外
，其他多个研究中心也开展了多个TCR-T相关的临床实验，尽管有效率不如靶向CD19CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病那么高
，但仍证明其临床使用的潜在价值，但这些数据也表明TCR-T在临床使用中仍有诸多问题需要解决
，诸如细胞因子风暴、TCR-T与其他组织的交叉反应。但总体而言
，TCR-T的临床使用价值不容小觑
，必将成为下一个肿瘤免疫治疗的爆发点